可定制柔性中空微针使用更小剂量药物用于银屑病治疗

微针做为一种新兴的药物递送工具，在近些年的发展势头愈演愈烈。其给药原理是针尖刺破皮肤最外层角质层后进行药物递送，将药物送到皮下组织发挥药效。通常，微针的高度从几百微米到一千多微米，因为其高度较低，不会触碰到毛细血管，因此不会出血，几乎无痛。中空微针做为微针给药重要的组成部分，也备受关注。中空微针的主要制备工艺是电镀、激光钻孔、DRIE和光刻等，其加工过程复杂，耗时，成本高，所用材料大多为硅和金属，前者的脆性大，有断裂在皮肤中的风险，二者的生物兼容性也有待验证，不便于实际应用。此外，上诉工艺大部分属于标准工艺，对相关参数要求严格。针尖形貌有很强一致性，比如参数均相同的圆锥形，针对某些需要不同形貌和高度的应用显得力不从心，缺乏一定的灵活性。最近较火的高精度3D打印技术看似弥补了相关劣势，但打印时间长，成本高，非生物兼容，很难实际应用。

   近期，北京大学的李志宏教授团队提出了一种优化的微模塑工艺。该团队首。次提出高精度3D打印（microArch S240，摩方精密）后使用两次翻模的方法，此方法很好传承了高精度3D打印的优势，也弥补了其劣势。通过对微针结构和负模具选材进行优化，最终成功制备出不同形貌、高度和内外径的中空微针（HMNs）。衬底可以根据选材来调节为柔性或刚性，其厚度可以灵活调节。银屑病被生成在小鼠背部，需要口服10倍剂量才能达到中空微针相似的疗效，证明此方法制备的中空微针能达到甚至优于主流中空微针的疗效。相关成果以“Customized flexible hollow microneedles for psoriasis treatment with reduced-dose drug"为题发表在《bioengineering & translational medicine》期刊上。

图1.（a）背部长有银屑病的小鼠。（b）HMNs治疗恢复图。（c）HMNs的爆炸图和流程图。

该研究中， HMNs器件图和整体生物模型图如图1所示，器件部分（图1c）包括两个主要部分：（1）HMNs贴片，可以根据需求设计成针尖高度、内外径、形貌均不同的微针尖。（2）背部储药池，通过和HMNs贴片相同的工艺制的，其材料也和贴片一致。相同的材料做为“胶水"将二者粘在一起。使用输液管和注射泵用作外部压力供给，通过使用稳定的流速将药物递送到小鼠皮下。HMNs系统使用的是光固化生物兼容的树脂材料，其原本用于牙齿修补，具有很高的硬度，可轻松刺穿猪皮。为验证刺入后针孔恢复情况，3名志愿者的胳膊被用作实验对象，通过直流电阻的变化可看出针孔在30分钟内恢复。活体荧光成像验证了药物在10小时内可扩散到整个小鼠背部，体现了极。高的药物利用率。水流可从每个针孔均匀一致流出，验证了工艺的稳定性。力学测试定量验证了HMNs在使用前后无损坏。为定性验证HMNs的针硬度，银屑病被用作模型，其会使皮肤变红变厚变硬直至长出银屑。活体实验结果充分验证了材料的硬度和工艺的成功。银屑病被生成在小鼠背部，使用HMNs进行原位给药，实验周期为7天，每天早上进行治疗和晚上进行建模，于第8天处死。在考虑到所有变量的影响后，10组被用来进行实验。通过每日对小鼠皮肤直观恢复情况、双层皮厚测量、体重变化、PASI分数等评估，HMNs + MTX 0.2mg/kg和口服 + 2mg/kg的疗效相仿，HMNs组的小鼠体重高于口服组，健康程度更好。总之，我们首。次实现两次翻模工艺制备的HMNs的制备，通过刺入、直流阻抗、活体荧光成像、水流和力学等实验验证了工艺的优势性和稳定性。通过对银屑病的治疗，验证了HMNs可以达到甚至优于主流微针的疗效。因此，HMNs有望应用于更多实际应用中去发光发热。

图2.（a）3D打印主模具、负模具、树脂-HMNs和PI-HMNs的表征图。（b）大片柔性PI-HMNs的不同角度弯曲图。（c）大片柔性HMNs贴在人体胳膊的不同部位来证明其柔性。（d）树脂-HMNs的整体图，水流从每根针孔均匀流出来证明工艺的稳定性。 

图3.（a）离体猪皮用来验证不同形貌的刺入力。（b）圆柱+锥形的树脂-HMNs被用来进行活体实验。（c）离体猪皮被用来验证刺入深度。（d）罗丹明B在10小时内穿过小鼠整个背部。（e）树脂-HMNs使用前后力学性能几乎无变化。（f）通过阻抗的恢复可看出人体胳膊的针孔在30分钟内恢复。

图4.（a）主要组别的皮肤日长变化。（b）鼠背上的针孔在30分钟内恢复。（c）所有组双层皮厚的日常变化。（d）所有组体重的日长变化。

图5.（a）HE染色、肥大细胞计数和肝肾脏切片分。（b）表皮厚度。（c）肥大细胞计数。（d）脾指数。（e）PASI评分。